Um voluntário na Nova Zelândia se tornou a primeira pessoa a passar por edição de DNA para reduzir o colesterol no sangue, um passo que pode prenunciar o amplo uso da tecnologia para prevenir ataques cardíacos.
O experimento, parte de um ensaio clínico da empresa de biotecnologia norte-americana Verve Therapeutics, envolveu a injeção de uma versão da ferramenta de edição de genes CRISPR para modificar uma única letra do DNA nas células do fígado do paciente.
De acordo com a empresa, essa pequena edição deve ser suficiente para reduzir permanentemente os níveis de colesterol LDL “ruim” de uma pessoa, a molécula gordurosa que faz com que as artérias entupam e endureçam com o tempo.
O paciente na Nova Zelândia tinha um risco hereditário de colesterol extra-alto e já sofria de doença cardíaca. No entanto, a empresa acredita que a mesma técnica pode eventualmente ser usada em milhões de pessoas para prevenir doenças cardiovasculares.
“Se isso funcionar e for seguro, esta é a resposta para o ataque cardíaco – esta é a cura”, diz Sekar Kathiresan, pesquisador de genes que iniciou a Verve há três anos e é o CEO da empresa.
Já se passaram 10 anos desde que os cientistas desenvolveram o CRISPR, uma tecnologia para fazer alterações direcionadas ao DNA nas células, mas até agora o método foi testado apenas em pessoas que sofrem de doenças raras, como anemia falciforme, e apenas como parte de testes exploratórios.
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Se o experimento de Verve funcionar, pode sinalizar um uso muito mais amplo da edição de genes para evitar condições comuns. Grandes faixas da população mundial têm LDL muito alto, mas muitas pessoas não conseguem controlá-lo. Em todo o mundo, mais pessoas morrem de doença cardiovascular aterosclerótica do que de qualquer outra coisa.
“De todas as diferentes edições de genoma em andamento na clínica, esta pode ter o impacto mais profundo devido ao número de pessoas que podem se beneficiar”, diz Eric Topol, cardiologista e pesquisador da Scripps Research.
Alguns médicos acreditam que reduzir o LDL de forma agressiva e mantê-lo baixo ao longo da vida pode essencialmente impedir que as pessoas morram de doenças cardiovasculares. Essa é a opinião de Eugene Braunwald, médico do Brigham & Women’s Hospital, em Boston, que também é consultor da Verve.
“Quanto menor o LDL, melhor”, diz Braunwald. “Você não pode ter um LDL muito baixo. O problema é como você baixa isso?”
Uma dieta rigorosa, como aquela em que você evita ovos, carne e até azeite de oliva, pode ajudar. Mas poucas pessoas conseguem aderir a ela. Em seguida, vêm as estatinas, o medicamento mais prescrito nos EUA. Essas pílulas podem reduzir o LDL de uma pessoa pela metade, mas algumas não conseguem lidar com os efeitos colaterais, e algumas acham difícil administrar até mesmo tomar uma pílula de uma vez ao dia.
Quem nunca se assustou com o LDL no exame de sangue? Certamente é um problema bem comum na população.
Alguns medicamentos biotecnológicos mais recentes envolvem injeções duas vezes por mês, ou mesmo apenas duas vezes por ano. Esses medicamentos são bastante poderosos, e Braunwald recentemente especulou o que ocorreria se eles fossem amplamente administrados como uma intervenção de saúde pública, não muito diferente de uma vacina anual contra a gripe. “Eu calculo que se você der a partir dos 30 anos, você viverá até os 100 sem doença arterial coronariana”, diz ele.
No entanto, essas drogas ainda não são amplamente utilizadas. Eles continuam caros, ainda são inconvenientes e as seguradoras se recusam a pagar. “Então, a edição de genes é o grande problema, porque é um e pronto. Você nunca precisa voltar”, diz Braunwald. “É um grande negócio, porque a doença cardiovascular aterosclerótica é a causa mais comum de morte no mundo industrializado, e o LDL é o principal motivo”.
Na Nova Zelândia, onde o ensaio clínico de Verve está sendo realizado, os médicos darão o tratamento genético a 40 pessoas que têm uma forma hereditária de colesterol alto conhecida como hipercolesterolemia familiar, ou HF. Pessoas com HF podem ter leituras de colesterol duas vezes a média, mesmo quando crianças. Muitos descobrem que têm um problema apenas quando são atingidos por um ataque cardíaco, geralmente em uma idade jovem.
O estudo também marca um uso precoce da edição de base, uma nova adaptação do CRISPR que foi desenvolvida pela primeira vez em 2016. Ao contrário do CRISPR tradicional, que corta um gene, a edição de base substitui uma única letra de DNA por outra.
O gene que Verve está editando é chamado PCSK9 . Ele tem um grande papel na manutenção dos níveis de LDL e a empresa diz que seu tratamento desativará o gene introduzindo um erro de ortografia de uma letra.
Antes de iniciar a Verve, Kathiresan era geneticista que trabalhava no Broad Institute em Cambridge, Massachusetts, procurando causas hereditárias de doenças cardíacas. Ele começou a Verve depois que seu irmão, Senthil, foi subitamente atingido por um ataque cardíaco ; edição de base, ele pensou, poderia ser uma maneira de evitar tais tragédias.
Uma razão pela qual a técnica de edição de base da Verve está se movendo rapidamente é que a tecnologia é substancialmente semelhante às vacinas de mRNA para covid-19 . Assim como as vacinas, o tratamento consiste em instruções genéticas envoltas em uma nanopartícula, que transporta tudo para dentro de uma célula.
Enquanto a vacina instrui as células a fazer um componente do vírus SARS-CoV-2, as partículas no tratamento de Verve carregam instruções de RNA para uma célula montar e apontar uma proteína de edição de base, que então modifica a cópia dessa célula de PCSK9, introduzindo o pequeno erro.
Em experimentos com macacos, Verve descobriu que o tratamento reduziu o colesterol ruim em 60%. O efeito durou mais de um ano nos animais e pode ser permanente.
O experimento humano pode acarretar algum risco. As nanopartículas são um tanto tóxicas, e há relatos de efeitos colaterais, como dores musculares, em pessoas que tomam outros medicamentos para diminuir a PCSK9 . E enquanto o tratamento com drogas comuns pode ser descontinuado se surgirem problemas, ainda não há planos para desfazer a edição genética depois de realizada.
Até agora, todas as poucas terapias genéticas no mercado custaram centenas de milhares de dólares – chegando a custar até US$ 2 milhões . Mas o Verve’s deve ser muito mais barato, especialmente se usado amplamente. Uma razão é que, enquanto outras terapias genéticas usam vírus especialmente preparados para transportar genes, as nanopartículas são feitas em um processo químico que é mais prático de aumentar.
“A pandemia e a necessidade emergente de vacinas [criaram] capacidade de fabricação em larga escala”, diz Kiran Musunuru, especialista em edição de genes da Universidade da Pensilvânia, cofundador da Verve. Essa capacidade “pode ser facilmente reaproveitada para terapia genética”, diz ele, e “é claro que capacidade abundante significa preços reduzidos”.
Musunuru diz que as pessoas estão até pensando em “injeções de reforço” caso a primeira rodada de edição de genes não esteja completa, ou para eliminar outros genes de colesterol e aprofundar o efeito sobre o LDL.
É um golpe de sorte para os fundadores da Verve que a principal causa de morte no mundo seja também o primeiro problema comum que a edição genética pode resolver. Kathiresan, que toma uma estatina para manter seu LDL baixo, diz acreditar que a edição de genes para colesterol tem potencial para ser um tratamento de extensão de vida.
“A causa número um de mortalidade no mundo é o ataque cardíaco”, diz ele. “Se você vai dar um remédio que faz você evitar um ataque cardíaco, as pessoas vão viver mais.”
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